Nejnovější pokroky ve válce s rakovinou

V dokumentu 2015 Rakovina: Císař všech nemocí, americký režisér Ken Burns vzal diváky do světa rakoviny, zkoumal historii, dopady na životy lidí a pozoruhodnou komplexnost nemoci, která byla odhalena v průběhu desetiletí výzkumu. Film byl založen na knize Pulitzerovy ceny Císař všech nemocí: Biografie rakoviny (2010), kterou napsal indiánský lékař, vědec a spisovatel Siddhartha Mukherjee. Tento svazek byl oslavován za poskytnutí podrobného pohledu na rakovinu v čase a nabídnutí pozitivního výhledu pro budoucnost léčby rakoviny.

Při vyprávění příběhů o přežití a naději dokumentoval veřejný zájem o dlouhodobě vedenou „válku proti rakovině“ - jméno dané bitvě proti nemoci po průchodu americkým zákonem o národní rakovině v roce 1971. Přestože lidský boj proti rakovině byl staletí starý, legislativa podepsaná do práva v roce 1971 americkou prezidentkou. Richard Nixon vedl k bezprecedentnímu rozšíření podpory a financování výzkumu rakoviny. Toto úsilí bylo vážně nutné. Před druhou částí 20. století bylo o genetice a fungování rakovinných buněk známo jen velmi málo. Rakovina byla obyčejně, i když chybně, vnímána jako jediné onemocnění, které lze dobýt jediným léčením. A především pro mnoho lidí to bylo děsivé onemocnění spojené s bolestí, utrpením a smrtí.

Veřejný strach z rakoviny nebyl snadno rozpuštěn. V desetiletích následujících po Národním zákonu o rakovině byla složitost lidské rakoviny odhalena. Bylo popsáno více než 100 různých typů rakoviny, z nichž každá vykazuje nekontrolovaný růst buněk - definující rys nemoci - ale jinak se liší v molekulárních a buněčných charakteristikách. Po dokončení projektu Human Genome v roce 2003 a následném pokroku v genomických technologiích byli vědci schopni prozkoumat genetické vlastnosti rakoviny hlouběji než kdykoli předtím. Zjistili, že genom rakoviny je výrazným odrazem fenotypové (pozorovatelné) komplexnosti rakoviny - jediný nádor mohl nést kdekoli od několika desítek až stovek či tisíců mutací.

Koncem 20. století však vědci začali hledat způsoby, jak využít komplexní povahu rakoviny. Díky výhodám výrazných molekulárních změn v nádorech byli schopni vyvinout a upřesnit testy pro detekci a diagnostiku různých malignit a byli schopni zlepšit terapii rakoviny. Do roku 2015 bylo dosaženo významného pokroku při provádění dlouhodobých léčebných opatření, a to zejména díky vývoji cílených terapií - látek určených k útoku na specifické molekuly, jedinečné pro rakovinné buňky, které podporují buněčný růst a přežití. Tyto pokroky byly souběžné s pokrokem v detekci rakoviny a snižováním úmrtnosti a zvyšováním pětiletého přežití u pacientů s rakovinou. V 21. století přežilo rakovinu více pacientů než kdykoli jindy v historii.

Cesta k cílené terapii.

Od čtyřicátých let, kdy vědci zjistili, že dusíkatá hořčice snížila růst lymfomů, se léčba rakoviny soustředila na chemoterapii - použití chemických látek k ničení nádorových buněk nebo zastavení jejich replikace. Dusíková hořčice byla klíčovou složkou hořčičného plynu, chemické látky, která byla poprvé použita v první světové válce. Jeho aktivita proti rakovině byla objevena poté, co vědci pozorovali závažnou lymfoidní toxicitu u vojáků, kteří byli plynům vystaveni.

Objev vlastností dusíkové hořčice v boji proti rakovině v podstatě znamenal začátek moderních léčiv proti rakovině. To a další alkylační látky spolu s léčivy známými jako antimetabolity, včetně aminopterinu - objeveného také ve 40. letech 20. století - a methotrexátem, se staly základem chemoterapie rakoviny. Mnoho chemoterapeutických léčiv bylo vysoce účinných a vyvolalo dlouhodobou remisi u nemocí, jako je dětská akutní lymfoblastická leukémie a Hodgkinova choroba, a dokonce vyléčila rakovinu varlat. Nesou však také vysoké riziko toxicity omezující dávku, přičemž závažné vedlejší účinky zabránily jejich podávání ve vysokých dávkách potřebných k ničení nádorů.

Kromě toho měly rakovinné buňky způsoby, jak se těmto lékům vyhnout a současně používat různé různé mechanismy rezistence. Rakoviny, které se po počáteční léčbě staly refrakterními na chemoterapii, byly zvláště problematické a některé rakoviny, jako je nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) a maligní melanom, byly od začátku rezistentní vůči většině chemoterapeutických látek. Počátkem 21. století zahrnovala většina režimů chemoterapie používaných u několika léčitelných typů rakoviny kombinace léčiv - často více než dvě léky a v některých případech až sedm. Vzhledem k úspěchu kombinovaných léčebných režimů, zejména při použití vedle chirurgického zákroku nebo radiační terapie, zůstávala chemoterapie hlavním pilířem léčby rakoviny. Léky, které mnozí doufali, však nedodal.

V 70. letech 20. století, kdy se vědci spojili ve válce proti rakovině, se objevila také technologie, pomocí níž mohou být protilátky použity k detekci antigenů na buňkách, a v této technologii se zrodila myšlenka využití speciálně navržených protilátek k vyhledávání a ničení nádorových buněk.. Vývoj cílených rakovinových strategií se vyvíjel v průběhu následujících desetiletí a vyvrcholil v roce 1997 schválením americké FDA (Food and Drug Administration) první cílené terapie rakoviny - monoklonální protilátky známé jako rituximab. Rituximab byl navržen tak, aby zabíjel B buňky v imunitním systému vazbou specificky na povrchovou molekulu známou jako CD20. Přestože léčivo ničilo normální i nemocné B buňky, jeho škodlivé účinky byly překvapivě omezené a byly snadno vyváženy jeho schopností prodlužovat přežití u pacientů s maligními onemocněními B-buněk.

Schválení rituximabu otevřelo novou kapitolu v terapii rakoviny. V roce 1998 byla monoklonální protilátka trastuzumab schválena pro použití u žen s metastatickým karcinomem prsu, jejichž nádory nadměrně exprimovaly protein známý jako HER2. HER2 je amplifikován asi u jedné pětiny rakoviny prsu a je spojen s vysoce agresivním onemocněním. Protein HER2 je typ receptorové tyrosinkinázy; je umístěn na buněčném povrchu, kde hraje rozhodující roli v signálních drahách, které řídí růst buněk. Když je HER2 nadměrně exprimován, stává se signalizace růstového faktoru konstitutivní nebo konstantní, což nakonec přispívá k tvorbě nádoru. Trastuzumab pracoval vazbou na HER2 a snižováním jeho exprese. Kromě toho vyvolala cytotoxicitu v buňkách s nadměrnou expresí HER2 spuštěním imunitního útoku proti buňkám a snížila práh pro účinky chemoterapeutických látek na usmrcování buněk. U pacientů s HER2-pozitivním karcinomem prsu byl trastuzumab často podáván v kombinaci s chemoterapeutiky, jako je paklitaxel. Takové kombinované terapie byly spojeny se zpožděnou progresí onemocnění a prodlouženým přežitím. V letech následujících po zavedení trastuzumabu byly vyvinuty další terapie zaměřené proti HER2. Jeden z těchto činidel, pertuzumab, který se váže na odlišnou doménu proteinu HER2, byl schválen FDA v roce 2012 pro použití spolu s trastuzumabem a chemoterapeutickým činidlem docetaxel. Data z klinických studií publikovaná v roce 2015 ukázala, že duální inhibice cílených terapií v kombinaci s docetaxelem významně zlepšila celkové přežití u HER2-pozitivních pacientů.

Počátkem roku 2000 byla schválena řada dalších cílených terapií. Jen v únoru a březnu 2015 vstoupilo na kliniku pět nových takových terapií. Cílená terapie kolektivně pokrývala širokou škálu rakovin, včetně solidních nádorů mozku, prsu, děložního čípku, ledvin, jater, plic, slinivky břišní, prostaty a kůže a hematologických malignit, jako jsou lymfomy a leukémie. Cílená terapie byla považována za jednu z nejdůležitějších a nejúspěšnějších strategií používaných při léčbě rakoviny.

Pokrok nádorových biomarkerů.

Pokroky v porozumění buněčných a molekulárních mechanismů, které řídí iniciaci a progresi nádoru, také podpořily pokrok v identifikaci nádorových markerů, což jsou kvantifikovatelná biologická opatření, která poskytují informace o nádoru. Většina nádorových markerů jsou proteiny, které lze snadno detekovat v krvi, moči nebo jiných tělesných tekutinách. Například proteinový hormon beta-lidský chorionický gonadotropin (beta-hCG) sloužil jako nádorový marker při diagnostice a monitorování léčby rakovin varlat, vaječníků, jater, žaludku a plic. Je snadno detekovatelný v krvi a moči.

V jiných případech byly nádorové markery hodnoceny z nádorové tkáně. U rakoviny prsu byl protein HER2, který sloužil jako prediktivní marker pro odpověď na léčbu trastuzumabem, analyzován z nádorové tkáně odebrané biopsií prsu. Hladiny exprese receptorů estrogenu a progesteronu byly měřeny podobnými prostředky. Receptory byly použity jako markery pro predikci odpovědi nádorů prsu na hormonální terapii.

Do roku 2015 bylo také použito široké spektrum nádorových markerů založených na genetických faktorech, jako jsou genové mutace nebo změny v genové expresi. Mutace v genu označeném KRAS, který kóduje protein zapojený do regulace buněčného dělení, byly použity k posouzení, zda by pacienti s kolorektálním karcinomem nebo NSCLC reagovali na terapie cílené proti receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR). Nádory, které nesly aktivační mutace v KRAS, byly rezistentní na anti-EGFR protilátky známé jako cetuximab a panitumumab. Odhaduje se, že mutace KRAS se vyskytují přibližně u 40% kolorektálních rakovin. Podobně jako KRAS je EGFR gen také ovlivněn aktivací mutací, které přispívají k růstu nádoru. U pacientů s pokročilým NSCLC byly aktivující mutace v genu EGFR kritickými prediktivními markery, které byly použity jako vodítko pro výběr léčby první linie. Nádory s aktivujícími mutacemi EGFR byly citlivé na inhibitory tyrozinkinázy EGFR gefitinib a erlotinib.

Zatímco některé nádorové markery byly použity primárně k predikci odpovědi nádoru na léčbu, jiné mohly být použity k posouzení recidivy a prognózy onemocnění (pravděpodobný výsledek onemocnění). Například rakovinový antigen 125 (CA125), nádorový marker detekovaný v krvi, byl použit k posouzení účinnosti léčebných plánů pro rakovinu vaječníků. Zvýšené hladiny CA125 po léčbě byly indikátorem recidivy nádoru. Marker CA19-9 poskytl podobné nahlédnutí do recidivy nádorů u rakoviny žlučníku, pankreatu a žaludku. U rakoviny pankreatu byly zvláště vysoké hladiny CA19-9 spojeny s pokročilým onemocněním a špatným přežitím. Mezi další takové prognostické markery patřila nadměrná exprese HER2, mutace KRAS a nadměrná exprese EGFR, z nichž všechny obecně naznačovaly agresivní onemocnění a špatný výsledek.

Přes významný pokrok v objevování a vývoji nádorových markerů bylo v detekci a diagnostice rakoviny použito jen málo markerů. Markery, které byly často spojovány s ranými stádii vývoje nádoru, jsou také zvýšeny u nekancerózních onemocnění. Například alfa-fetoprotein (AFP) je zvýšen přibližně u 70% pacientů s rakovinou jater a přibližně u 50–70% pacientů se vzácnými nádory zárodečných buněk. Hladiny AFP jsou však také zvýšené u některých benigních onemocnění jater, jako je cirhóza a virová hepatitida. Proto při detekci a diagnostice rakoviny byly krevní testy pro měření hladin AFP kombinovány s testy pro měření dalších markerů, jako je beta-hCG, a se zobrazovacími studiemi. To byl případ všech diagnostických nádorových markerů; žádný nebyl dostatečně citlivý nebo konkrétní, aby mohl být použit samostatně.

Detekce a diagnostika rakoviny.

Pro většinu z historie byla rakovina detekována pouze tehdy, když se nádorová hmota stala hmatatelnou nebo když byly příznaky malignity závažné. I na počátku 20. století byli někteří vědci skeptičtí ohledně vyhlídek na včasnou detekci rakoviny. Při pečlivém pozorování však byli vědci schopni identifikovat a spojit určité abnormální buněčné vlastnosti s případnou tvorbou nádoru.

Prvním testem vyvinutým pro detekci rakoviny byl Papanicolaouův test nebo Pap test (Pap stěr), vynalezený ve 20. letech americkým lékařem Georgem Papanicolaouem narozeným v Řecku. Pap test je laboratorní metoda, při které jsou epitelové buňky sebrané z děložního hrdla vyšetřeny pod mikroskopem na strukturální abnormality. Ve 40. letech 20. století byl test zaveden do klinické praxe americkým patologem Elise L'Esperance, který spolupracoval s Papanicolaou. Společnost L'Esperance použila tento test k screeningu žen na rakovinu děložního čípku na klinice Kate Depew Strang (později Institut pro prevenci rakoviny Strang) v New Yorku. Klinika Strang byla jedním z prvních zdravotnických zařízení zřízených pro včasnou detekci a prevenci rakoviny. Zavedení Pap testu bylo spojeno s dramatickým poklesem úmrtí na rakovinu děložního čípku.

V 60. letech 20. století, kdy se rozšířilo Pap testování, byly vyvinuty mamografické metody, které pomáhají diagnostikovat rakovinu prsu. Pomocí rentgenových paprsků s nízkou dávkou byli kliničtí lékaři schopni získat snímky potenciálně rakovinných mas v prsní tkáni u žen se symptomy onemocnění. Později, jak se mamografická technologie zlepšila a umožnila detekci malých hmot, které při fyzické prohlídce zůstaly nepovšimnuty, byla mamografie použita jako screeningový nástroj pro včasnou detekci rakoviny prsu.

Následná vylepšení zobrazovacích technologií, jako je CT skenování, a optických vláken - což umožnilo vývoj přístrojů, jako jsou kolonoskopy a sigmoidoskopy - vedlo k významnému pokroku v detekci rakoviny. Testy na detekci určitých virů způsobujících rakovinu, včetně viru Epstein-Barr a lidského papilomaviru (HPV), umožnily klinickým lékařům identifikovat jednotlivce s vysokým rizikem maligního onemocnění a v některých případech zahájit léčbu. Například u žen s abnormální Pap nátěrem a HPV infekcí by mohly být malé oblasti děložní tkáně odstraněny pomocí některého z několika různých postupů, aby se pokusily vyříznout prekancerózní léze, a tím minimalizovat riziko tvorby děložního nádoru.

I přes tyto pokroky však zůstala schopnost přesně a spolehlivě detekovat a diagnostikovat rakovinu. V případě screeningové mamografie studie prokázaly, že ačkoli to bylo spojeno se snížením počtu úmrtí na rakovinu prsu, výhody byly největší u žen ve věku 50 a více let. Užitečnost screeningové mamografie u mladších žen byla omezena zvýšenou pravděpodobností falešně pozitivních výsledků, což přispělo k předávkování a předávkování.

Do roku 2015 se začaly klinicky používat nové metody detekce rakoviny, včetně dechových testů a testů DNA stolice. Jejich neinvazivní a levná povaha byla obzvláště výhodná, díky čemuž byly vysoce cenné jako podpůrné postupy pro tradiční přístupy, jako je mamografie a kolonoskopie. Dechové testy na rakovinu byly založeny na pozorování, že vydechovaný dech osob s rakovinou obsahuje určité těkavé organické sloučeniny (VOC), které se nenacházejí v dechu zdravých jedinců. Dechové testy na VOC prokázaly vysokou úroveň přesnosti v detekci rakoviny. V předběžném výzkumu pro aplikace u rakoviny prsu úspěšně identifikovali pacienty s rakovinou prsu a ženy, jejichž mamogramy byly abnormální. V roce 2014 byl FDA schválen pro screening rakoviny tlustého střeva test stolice DNA známý jako Cologuard. Cologuardův test byl založen na určitých změnách v DNA, které odlišují rakovinné nebo potenciálně rakovinné buňky od normálních buněk. Test sestával ze soupravy s materiály pro domácí sběr stolice, jejíž vzorek byl poslán do určené laboratoře pro analýzu DNA.

Pokrok v prevenci a přežití.

Vzhledem k tomu, že překážky bránící včasné detekci rakoviny se ukázaly jako nesmírné, vyvarování se rakoviny mělo nejvyšší význam. Četné studie poskytly vhled do faktorů, které zvyšují riziko rakoviny. Mezi známé rizikové faktory pro různé druhy rakoviny patří kouření tabáku, konzumace alkoholu a některé dietetické faktory. Avšak u osob, které byly jinak zdravé nebo které měly v rodinné anamnéze onemocnění, bylo prevence nebo oddálení rozvoje rakoviny záhadnější. V některých případech však byl klíč k prevenci potenciálně jednoduchý. Na výročním zasedání Americké společnosti klinické onkologie 2015 v Chicagu v roce 2015 například vědci z University of Sydney informovali o chemopreventivní schopnosti perorálně podávaného nikotinamidu (vitamin B ₃). U osob s vysokým rizikem rakoviny, které užívaly doplněk, byla snížena míra tvorby nemelonomové rakoviny kůže.

Stále častěji se do rakovinového obrazu promítlo také zlepšení v přežití. V roce 2015 žilo s rakovinou více než 32 milionů lidí na celém světě - počet, u kterého se očekávalo, že se stárnutím světové populace poroste. Pouze ve Spojených státech vědci předpovídali, že mezi lety 2012 a 2022 se populace pacientů s rakovinou, kteří přežijí pět a více let, zvýší o 37%. Tato čísla znamenala významný pokrok: dva ze tří pacientů přežili tak dlouho v roce 2015, zatímco jen asi polovina pacientů přežila tak dlouho v 70. letech. Se zvýšeným přežitím však došlo k obavám o to, jak nejlépe vyhovět psychologickým a sociálním potřebám pacientů po rakovině po léčbě. Přestože byl potřebný další výzkum, studie naznačily, že pro přeživší, kteří byli ohroženi dlouhodobými nežádoucími účinky - jako je úzkost, deprese, únava a bolest - fyzická aktivita, terapie ke kontrole chronických zdravotních problémů a snaha o pozitivní psychologické změna, například nalezení přínosu při rakovině, hrála důležitou roli při podpoře zdraví a pohody.